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Da alcuni decenni l’obiettivo di veicolare farmaci in modo selettivo presso il loro sito d’azione tissutale o cellulare è stato perseguito da molti gruppi di ricerca, sia per superare problemi di tossicità che per aumentare l’effetto terapeutico dei principi attivi; fra le soluzioni prescelte sono molto rappresentati i costrutti liposomiali, ed il progetto NEVERMIND ne è un brillante esempio.

Nel nostro gruppo di UniMI, implicato nel disegno e nella messa a punto di liposomi “mirati” verso un comparto (cervello) e le patologie ad esso connesse più rilevanti e meno trattabili (tumori cerebrali, morbo di Alzheimer), si è ritenuto utile effettuare una corposa analisi della prior art reperibile, con un occhio di riguardo verso le metodiche chimiche in grado di assicurare una veicolazione mirata ed una tempistica di rilascio controllata. Questo lavoro ci ha portato ad assemblare molto materiale, organizzato per meccanismo di funzionamento del costrutto liposomiale, e più in particolare del suo “smantellamento controllato” in situ ad opera di stimoli specifici caratterizzanti dello stato patologico da risolvere; ed a redigere un lavoro di revisione accettato da una rivista del settore.¹ Qui di seguito vi illustreremo brevemente i contenuti di questa review, anche attraverso esempi significativi.

Una prima sezione si occupa di liposomi sensibili ad ambienti redox. Le reazioni di ossidoriduzione possono indurre il rilascio controllato del cargo liposomiale attraverso una variazione di carica o lipofilia nel liposoma, oppure causando la rottura di legami che connettono catene lipofile, od ancora modificando la conformazione dei costituenti il liposoma; tali ossidoriduzioni spesso avvengono su ponti disolfuro introdotti nella struttura liposomiale, e si avvalgono della presenza cellulare di glutatione-GSH e della sua reduttasi. Nella Figura di seguito vedete un liposoma ove un ponte disolfuro ancora un reattivo fluorescente blu PNO inserito nel liposoma che, dopo riduzione e destabilizzazione strutturale, rilascia il composto fluorescente verde ANO per scopi di imaging.

Trattiamo poi I liposomi enzima-sensibili, a sfruttare la disregolazione – spesso sovraespressione – di una o più attività enzimatiche in condizioni patologiche; fra le più comuni, molte proteasi abbondanti in tessuti tumorali. Fra i liposomi proteasi-sensibili, nella Figura di seguito un costrutto stabilizzato da un copolimero contenente colesterolo, acido poliacrilico ed una sequenza specifica per uPA, una protease associata a patologie tumorali; il costrutto liposomiale risultante ne risulta stabilizzato in ambienti fisiologici, ma specificamente destabilizzato nel microambiente tumorale a rilasciare il cargo molecolare.

Seguono i liposomi pH-sensibili, che modulano il rilascio dei farmaci in essi contenuti in risposta al pH acido riscontrabile nel microintorno tumorale. Ad esempio, nella Figura di seguito è mostrato a sinistra un lipide modificato contenente trans-cicloaminoesanolo che viene co-polimerizzato con normali fosfolipidi a dare un costrutto liposomiale. Il lipide modificato a pH debolmente acido (destra in Figura), assume una diversa conformazione per il forte legame ad idrogeno fra sale d’ammonio ed idrossile; ciò provoca una transizione da equatoriale-ad assiale per le catene alifatiche, ed una destabilizzazione in ambiente acido dell’intero costrutto liposomiale.

Infine, i liposomi sensibili ad ambienti ipossici, che si destabilizzano in microambienti tumorali poveri in ossigeno. Nella Figura di seguito è mostrato un lipide modificato, anch’esso inserito come copolimero nell’assemblaggio del costrutto liposomiale, che contiene un azo gruppo stabile in ambiente normalmente ossigenato; di converso, l’ambiente ipossico provoca un’attivazione del fattore ipossia-inducibile 1 α (HIF-1 α) ed una conseguente rottura riducente del legame azo, che culmina nella destabilizzazione dell’intero liposoma.

 

 

 

1. Antoniou, A.I; Giofrè, S.; Seneci, P.; Passarella, D.; Pellegrino, S. Stimulus-responsive liposomes for biomedical applications. Drug Discov. Today 26 (2021), 1794-1824.

 

 

 

 

 

Pagina a caura del Prof. Seneci – Università degli Studi di Milano, Partner del Consorzio NEVERMIND